Beschrijving van het project
- Titel van het project: Mechanisms of Progression of Myeloproliferative Neoplasms to Secondary Acute Leukemia: Key Roles of Persistent STAT5 Activation and p53 mutants
- Selectiejaar: 2018
- Organisatie: Institut de Duve
- Toegekend bedrag: 540 000 €
- Duurtijd financiering: 4 jaar
Myoproliferatieve syndromen (MPS) zijn aandoeningen van het beenmerg die gekenmerkt worden door een overproductie van abnormale bloedcellen. 5 tot 20% van de patiënten met MPS ontwikkelen behandelingsresistente secundaire acute myeloïde leukemie (AML), waarbij de immature cellen (blasten) de vorming van normale bloedcellen tegengaan. De prognose is in dit geval somber.
Wij willen de mechanismes die deze secundaire leukemieën veroorzaken beter kunnen begrijpen om zo nieuwe behandelingen te kunnen ontwikkelen. Ons onderzoek spitst zich toe op mutaties (anomalieën) in gen p53 (een gen dat bij veel kankers gemuteerd is). Deze mutatie vindt plaats tijdens de progressie tot AML. We hebben ontdekt dat gemuteerde p53-genen interageren met STAT5 (een eiwit dat betrokken is bij het doorgeven van signalen naar de celkern, om zo de proliferatie ervan te stimuleren), zonder deze te blokkeren zoals dat bij normale p53-genen wel gebeurt.
Onze hypothese is dat de activering van STAT5 (waarbij het een complex vormt met het gemuteerde p53-eiwit) de ontwikkeling van AML opstart. We gaan kijken hoe gemuteerde p53-genen bijdragen tot de activering van STAT5, en welke genen bij patiënten die lijden aan AML en bij dragers van deze mutaties ‘gewekt’ worden. We zullen werken met experimentele muismodellen die drager zijn van p53-mutaties en MPS hebben. Deze muizen zullen behandeld worden met nieuwe STAT5-remmers om zo nieuwe behandelingen voor AML op punt te stellen.
