Als een persoon een symptoom of verschillende symptomen van non-hodgkinlymfoom vertoont, begint de arts met een klinisch onderzoek in de vorm van palpatie of betasting van de lymfeklieren, milt en lever. Vaak laat hij ook een bloedonderzoek verrichten. Deze diagnostische tests kunnen inzicht geven in de oorzaken van de waargenomen symptomen.
Om definitief te kunnen vaststellen of er sprake is van lymfoom of niet, is er altijd een microscopisch onderzoek van verdachte cellen en weefsels nodig.
Heeft de patiënt een gezwollen lymfeklier, dan kan een punctie worden overwogen. Met een fijne, holle naald zuigt de arts enkele cellen uit de verdachte lymfeklier op. Deze weggenomen cellen worden vervolgens door een anatomisch patholoog – een specialist inzake diagnose van ziektes op basis van onder andere microscopisch onderzoek – onder de microscoop onderzocht. Een punctie kan ook ter hoogte van het beenmerg worden uitgevoerd.
Bij een biopsie verwijdert de chirurg een grotere hoeveelheid verdacht weefsel dan bij een punctie. In het geval van non-hodgkinlymfoom bestaat deze ingreep doorgaans uit het wegnemen van de hele verdachte lymfeklier. De biopsie wordt meestal uitgevoerd onder plaatselijke verdoving. Vervolgens analyseert een specialist het weefsel in het laboratorium.
Bij diepe letsels, bijvoorbeeld in de ribbenkast of de buik, kan een punctie met behulp van medische beeldvorming worden overwogen. Bij afwijkingen aan de maag of darm wordt het monster afgenomen tijdens een endoscopie.
Nadat de diagnose non-hodgkinlymfoom is gesteld, moet de specialist bepalen welk type non-hodgkinlymfoom de patiënt heeft, om zo de meest geschikte behandeling te kunnen kiezen. Hiertoe worden moleculaire en genetische tests uitgevoerd op de genomen monsters, waarbij men onder meer biomarkers probeert te detecteren. Bij deze tests zoekt men naar specifieke afwijkingen in het DNA of het genetisch materiaal van kankercellen ofwel naar abnormale eiwitten, die zich op het oppervlak of in deze cellen bevinden.