Professor Dr. Nico Callewaert is Associate Director van het Center for Medical Biotechnology VIB-UGent. Hij is een gedreven onderzoeker. In dit interview geeft hij toelichting bij het onderzoeksproject dat in 2022 door een onafhankelijke jury is geselecteerd voor een Wetenschappelijke Grant en gedurende vier jaar door Stichting tegen Kanker gefinancierd wordt voor een totaalbedrag van 359 999 €.
Binnen welk domein situeert uw onderzoek zich?
Ons onderzoek situeert zich binnen de CAR-T celtherapie. Dit is een vorm van immuuntherapie waarbij de eigen witte bloedcellen (T-cellen) van de patiënt genetisch worden aangepast om kankercellen gericht aan te vallen en te vernietigen.
De grote belofte van deze klasse immuuntherapieën is dat het immuunsysteem van de mens na een behandeling in staat is om kankercellen te vernietigen, niet alleen vandaag, maar ook vijf of tien jaar later als er nieuwe tumoren van hetzelfde type de kop zouden opsteken. Dat is jammer genoeg nog niet altijd het geval.
Bij het krachtig stimuleren van het immuunsysteem kunnen er ook problemen opduiken: doordat remmingen wegvallen ontstaan er soms hevige nevenwerkingen zoals bv oedeem in de hersenen. Dat willen we vanzelfsprekend vermijden.
Wat is het doel van uw onderzoek?
CAR-T werkt behoorlijk goed bij bloedkankers zoals leukemie of lymfoom. Bij 30 à 50 % van de patiënten, en soms zelfs meer, slaat de behandeling aan, zelfs bij patiënten die eerder uitbehandeld zouden zijn verklaard.
Met ons onderzoek hopen we 1° het onmiddellijke succes van de behandeling te vergroten tot boven de 50% in B-cel lymfomen 2° het herval – dat nog steeds mogelijk is – sterker te onderdrukken.
Om dat te bereiken willen we de CAR-T cellen krachtiger maken. En er voor zorgen dat ze langer in het lichaam blijven. Op die manier kunnen ze deel gaan uitmaken van het immuungeheugen en zijn ze bijvoorbeeld tien jaar later nog steeds actief tegen eventuele nieuwe tumoren.
Daarnaast is het de uitdrukkelijke bedoeling om ook voor andere kankers betere CAR-T behandelingsperspectieven te openen dan vandaag het geval is. Een van de grote uitdagingen daarbij is de behandeling van solide tumoren voornamelijk carcinomen (die ontstaan uit epitheelcellen).
Hoe zou u uw onderzoek beschrijven?
Ons lichaam telt ongeveer 20.000 eiwitcoderende genen. Maar dat is ook zo voor veel ‘eenvoudiger’ dieren zoals fruitvliegjes en wormen. De hoge complexiteit van de mens moet dus van elders komen. Een van die extra bronnen aan moleculaire informatie ligt in de complexe code van ‘suikermodificaties’ op de eiwitten. De werking ervan is niet ‘zwart’ of ‘wit’, er zijn heel veel tussengradaties, wat toelaat om de functie van eiwitten fijn af te stellen. Dat is bijzonder fascinerend en opent veel nieuwe mogelijkheden. Ons onderzoek richt zich op die buitenste glycosylatielaag (‘suikerlaagje’) van eiwitten.
We hebben een suiker-modificerend enzyme kunnen identificeren, MGAT5. Als we dat gen uitschakelen, verliest de CAR-T cel het suikertype dat door MGAT5 gemaakt wordt, en zijn de CAR-T-cellen beter in staat om de tumor aan te vallen. Ook solide tumoren.
Omdat we de stap van onderzoek naar behandeling zo klein mogelijk willen houden, werken we met menselijke tumoren en menselijke CAR-T cellen. Dat maakt deze fase van het onderzoek complexer. We moeten de experimenten meerdere keren herhalen omdat elke celdonor immers verschillend is. Onze suiker-veranderde CAR-T cellen zijn in alle studies beter, en dat is heel goed nieuws. Zodra een patiënt hun CAR-T cellen enigszins werken, zien we met de suiker-verandering steeds een sterke verbetering in het opruimen van tumoren, en we zien dat de CAR-T cellen lang na de tumoropruiming in grotere aantallen in het bloed blijven ‘patrouilleren’. We begrijpen nog niet waardoor dat komt. Dus moeten we verder blijven zoeken en onderzoeken. Hoe werkt dat mechanisme dat ervoor zorgt dat connecties tussen cellen sterker of zwakker worden?
Wat zijn de uitdagingen voor uw onderzoek?
Zoals gezegd, er zijn mechanismen die we nog niet begrijpen. We zien bepaalde dingen gebeuren, maar we weten nog niet waarom. Daar willen we nu de vinger op leggen, om de behandeling beter te maken en zo breed mogelijk te kunnen inzetten.
Therapeutische CAR-T-cellen hebben enkel effect bij tumoren waarin ze kunnen doordringen. Tumoren dus waar immuuncellen nog ‘toegang’ toe hebben. Dat is niet bij elke tumor het geval. Dan heeft de therapie geen effect.
Om daar een behandeling met CAR-T-cellen mogelijk te maken, moeten we werken aan een bijkomende aanpak met anti-lichamen en checkpoint-inhibitoren. Tegelijk moeten we vermijden dat het stimuleren van het immuunsysteem tot toxiciteit leidt met ongewenste neveneffecten. Ons onderzoek reikt daar mogelijke oplossingen aan.
Waarom moeten mensen het kankeronderzoek te steunen via Stichting tegen Kanker?
Stichting tegen Kanker is één van de weinigen die investeert in wat wij noemen ‘fundamenteel onderzoek’. Dat is onderzoek waarbij een onderzoeksteam, bij wijze van spreken, wil gaan van ‘niets’ naar ‘iets’. Waar we nieuwe paden bewandelen en volledig nieuwe kennis opbouwen. De meesten lijken enkel te willen investeren als er een grote zekerheid is dat iets gaat werken, zoals bijvoorbeeld een verbetering van een bestaande behandelingsmethode.
Dankzij Stichting tegen Kanker kunnen er grensverleggende onderzoeksprojecten opgestart worden zonder al te veel preliminaire data. De wetenschappelijke kennis rond immuuntherapie en checkpoint-inhibitoren is zo kunnen ontstaan.
Hoe ziet u de toekomst van het kankeronderzoek?
Als je kijkt naar de grote doorbraak van immuuntherapie de laatste vijftien à twintig jaar, hebben we al heel wat bereikt. En we gaan nog veel vooruitgang boeken, dat is zeker. Preventie en een efficiënte vroegtijdige opsporing hinken jammer genoeg achterop terwijl we weten dat de kans op genezing met de huidige behandelingen al groot is als we vroeg genoeg beginnen te behandelen. Dus nieuwe methoden om zonder veel patiënten-last en met aanvaardbare kosten tumoren correct en vroeg op te sporen, zijn even belangrijk als verbeterde therapieën.
